Фортоваза ()

5 | A | L | S | А | Б | В | Г | Д | Е | Ж | З | И | Й | К | Л | М | Н | О | П | Р | С | Т | У | Ф | Х | Ц | Ч | Ш | Э | Ю | Я |

Состав

Одна мягкая желатиновая капсула содержит:
Саквинавира 200 мг
Капсулы 200 мг 180

Общая информация

Саквинавир
Противоретровирусный препарат ингибитор протеиназы ВИЧ
1 степень) составила 27-33%. 46% из этих отклонений были однократными. Сдвиги активности трансаминаз на 3 и более степени отмечались только у 3-4% больных а прервать исследование из-за повышения активности печеночных ферментов пришлось менее чем у 0.5% пациентов.

При лечении ингибиторами протеазы отмечалось перераспределение или накопление жировых депо организма в том числе ожирение по центральному типу отложение жира на дорзальной поверхности шеи и спины (климактерический горбик) уменьшение подкожножировой клетчатки на конечностях увеличение молочных желез за счет жировых отложений а также кушингоид. Механизм и отдаленные последствия этих эффектов в настоящее время неизвестны а их причинная связь с приемом препаратов не установлена. Об этом следует информировать больных
У больных с легким поражением печени рекомендованную дозу саквинавира менять не нужно.

Применение Фортовазы у больных с умеренным и тяжелым поражением печени не изучалось. В отсутствие таких исследований следует соблюдать осторожность поскольку можно ожидать повышения концентраций саквинавира в плазме. Известны случаи резкого обострения хронических заболеваний печени в том числе портальной гипертензии у пациентов с уже имевшимся гепатитом В или гепатитом С циррозом или другой патологией печени хотя их причинная связь с приемом саквинавира не установлена.

Через почки выводится незначительная часть препарата; в основном его метаболизм и выведение осуществляются через печень. Поэтому сразу корректировать дозу препарата у больных с поражением почек не нужно. Однако исследования у больных с тяжелой почечной недостаточностью не проводились поэтому при назначении саквинавира таким больным нужно соблюдать осторожность.

При лечении ингибиторами протеазы описаны случаи усиления кровотечений в том числе спонтанное образование подкожных гематом и гемартрозов у больных гемофилией типа А и В. Некоторым пациентам приходилось вводить дополнительные количества фактора VIII. Более чем в половине случаев лечение ингибитором протеазы было продолжено или возобновлено (если оно ранее было прервано). Можно предположить причинную связь этих нежелательных явлений с применением ингибиторов протеазы хотя механизм подобного эффекта не изучен. Больных гемофилией необходимо предупредить о возможном усилении кровотечений.

У больных получающих ингибиторы протеазы описаны случаи впервые выявленного сахарного диабета гипергликемии или декомпенсации ранее имевшегося диабета. В некоторых случаях гипергликемии была резко выраженной иногда сопровождалась кетоацидозом. При этом у многих пациентов имели место сопутствующие заболевания требовавшие иногда назначения препаратов обладающих известным диабетогенным действием. Причинная связь между терапией ингибиторами протеазы и развитием гипергликемии и сахарного диабета не установлена.

Дети и больные пожилого возраста: Эффективность и безопасность саквинавира у ВИЧ-инфицированных детей (младше 16 лет) не установлена. Опыт применения препарата у больных старше 60 лет ограничен.

Беременность и кормление грудью:
Экспериментальные исследования на животных не свидетельствуют о прямом или косвенном повреждающем действии препарата на развитие эмбриона или плода течение беременности и пери- и постнатальное развитие. Опыта клинического применения препарата у беременных женщин нет. До появления дополнительных данных саквинавир следует назначать беременным женщинам только в исключительных случаях.

Данных полученных на животных и у человека относительно возможного попадания саквинавира в грудное молоко нет. Оценить возможные побочные действия саквинавира на грудных детей не представляется возможным поэтмоу кормление грудью следует прекратить до начала лечения саквинавиром.

Медицинские эксперты вообще не рекомендуют ВИЧ-инфицированным женщинам кормить грудью во избежание передачи ВИЧ ребенку.

Показания

000). Эксперименты на культуре клеток показывают что саквинавир обладает аддитивным и синергидным эффектом в отношении ВИЧ-1 в двойных и тройных комбинациях с различными ингибиторами обратной транскриптазы (в том числе зидовудином зальцитабином диданозином ламивудином ставудином и невирапином) без усиления цитотоксичности.

У ВИЧ-1-инфицированных больных было изучено влияние Фортовазы в комбинации с нуклеозидными аналогами на динамику числа CD4-клеток и концентрации РНК ВИЧ в плазме. Исследование NV15355 - открытое рандомизированное исследование с параллельными группами в котором сравнивали Фортовазу (n=90) и Инвиразу (n=81) в комбинации с двумя нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы у ранее нелеченных больных. Через 16 недель терапии в группе Фортовазу среднее снижение вирусной нагрузки составило -2.0log10 копий в 1 мл в группе Инвиразы - 1.6log10 копий в 1 мл.

Определение амплитуды уменьшения вирусной нагрузки было ограничено чувствительностью использовавшегося метода ее измерения особенно в группе Фортовазы в которой падение вирусной нагрузки до уровня ниже предела определения через 16 недель отмечалось у 80% больных а в группе Инвиразы - у 43% больных (разница статистически достоверная р=0.001). Через 16 недель увеличение числа CD4 клеток в группах Фортовазы и Инвиразы составило 97 и 115 клеток в 1 мкл соответственно.

Клинические преимущества саквинавира были установлены при сравнении терапии Инвиразой по 600 мг 3 раза в сутки в комбинации с зальцитабином и монотерапии зальцитабином. В этом исследовании у больных ранее получавших зидовудин (число CD4 клеток от 50 до 300 в 1 мкл) комбинация саквинавира с зальцитабином увеличивала время до возникновения первого состояния определяющего диагноз СПИДа или до летального исхода снижая их риск на 53% по сравнению с монотерапией зидовудином. Риск летального исхода (в отдельности) уменьшался при применении комбинированной терапии на 72%. Это означает что за 18 месяцев лечения суммарная частота состояний определяющих диагноз СПИДа и летальных исходов уменьшилась с 29.4% до 16.0% а для летальных исходов (в отдельности) за тот же период - с 8.6% до 4.1%.

После многократного проведения изолятов ВИЧ через среды с возрастающими концентрациями саквинавира были получены штаммы со сниженной чувствительностью к препарату. Генотипический анализ аминокислотной последовательности этих изолятов показал наличие нескольких мутаций однако с резистентностью к саквинавиру стойко были связаны только мутации в положениях 48 (замещение глицина на валин G48V) и 90 (замещение лейцина на метионин L90M).

Перекрестная резистентность между саквинавиром и ингибиторами обратной транскриптазы маловероятна поскольку ферменты-мишени этих препаратов различны. Устойчивые к зидовудину изоляты ВИЧ оказались чувствительными к саквинавиру и наоборот изоляты устойчивые к саквинавиру чувствительны к зидовудину. Известны различные типы перекрестной резистентности к ингибиторам протеазы. Анализ устойчивых к саквинавиру изолятов вируса полученных от больных длительно (24-147 недель) получавших Инвиразу показал что у части больных имелась резистентность по крайней мере к одному из четырех других ингибиторов протеазы (индинавиру нельфинавиру ритонавиру 141W94). Однако большинство пациентов были чувствительны хотя к одному из остальных ингибиторов протеазы.
Саквинавир широко распространяется по тканям организма. Средний объем распределения в равновесном состоянии после внутривенного введения 12 мг саквинавира составляет 700 л (коэффициент вариации 39%). Саквинавир примерно на 97% связывается с белками плазмы в диапазоне концентраций до 30 мкг/мл.

Метаболизм и выделение:
Саквинавир подвергается глубокому метаболизму в печени. Печеночный метаболизм с образованием ряда моно- и дигидроксилированных неактивных производных более чем на 90% осуществляется специфическим изоферментом системы цитохрома Р450 - CYP3A4. После перорального приема 600 мг радиактивно меченного саквинавира в кале и моче в первые 4 дня обнаруживалось соответственно 88% и 1% радиоактивности. После внутривенного введения 10.5 мг радиоактивно меченного саквинавира в первые 4 дня в кале обнаруживалось 81% а в моче - 3% радиоактивности. После приема внутрь 13% саквинавира циркулирует в плазме в неизмененном виде а остальная часть дозы - в виде метаболитов. После внутривенного введения 66% саквинавира присутствуют в плазме в неизмененном виде а остальная часть - в виде метаболитов что свидетельствует о выраженном эффекте первого прохождения через печень. Эксперименты in vitro показали что печеночный метаболизм саквинавира достигает насыщения в концентрациях выше 2 мкг/мл.

Системный клиренс препарата высок и составляет 1.14 л/ч/кг что несколько превышает показатель печеночного плазмотока. После внутривенной инфузии 6 36 и 72 мг препарата системный клиренс остается постоянным. Среднее время пребывания препарата в организме составляет 7 часов.

Лечение взрослых ВИЧ-1-инфицированных пациентов в комбинации с противоретровирусными препаратами.

Способ применения и режим дозирования:
Взрослые и дети старше 16 лет: при использовании с комбинации с нуклеозидными аналогами доза Фортовазы составляет 1200 мг 3 раза в сутки (не позже чем через 2 часа после еды). Если комбинированная терапия включает другие ингибиторы протеазы (например нельфинавир ритонавир) может потребоваться уменьшение дозы Фортовазы (см. Взаимодействия).

Противопоказания

Гиперчувствительность к саквинавиру или к любому другому компоненту препарата; одновременный прием терфенадина астемизола и цизаприда (см. Взаимодействия).

Взаимодействие с другими лекарствами

Поскольку метаболизм саквинавира опосредуется изоферментом CYP3A4 системы цитохрома Р450 то препараты которые также метаболизируются этим путем или влияют на активность данного изофермента могут изменить фармакокинетику саквинавира а саквинавир - изменить фармакокинетику этих препаратов.

Проведено несколько исследований лекарственных взаимодействий Фортовазы и Инвиразы.
Индинавир. Одновременное назначение индинавира и Фортовазы (800 мг или 1200 мг однократно) приводит к увеличению AUC саквинавира на 620% или 364% соответственно. В настоящее время данные по безопасности и эффективности такой комбинации препаратов отсутствуют.

Нельфинавир. Однократный прием 1200 мг саквинавира на 4-й день терапии нельфинавиром (по 750 мг 3 раза в сутки) у 14 ВИЧ-инфицированных пациентов привел к увеличению AUC и Смакс саквинавира на 392% и 179% по сравнению с таковыми при приеме только саквинавира. Однократный прием 750 мг нельфинавира на 4-й день терапии саквинавиром (по 1200 мг 3 раза в сутки) у тех же больных привел к увеличению AUC нельфинавира на 18% по сравнению с таковой при приеме только нельфинавира в то время как и Смакс не изменялись. Если эти препараты применяются в комбинации друг с другом рекомендуется уменьшать дозу саквинавира до 800 мг 3 раза в сутки. Безопасность и эффективность такой комбинации изучается.

Ритонавир. У 8 здоровых добровольцев одновременный прием ритонавира (по 200 мг два раза в сутки или 300 мг два раза в сутки или 400 мг два раза в сутки) и Фортовазы (800 мг два раза в сутки) приводил к увеличению AUC саквинавира в равновесном состоянии на 1558% 1968% и 2128% соответственно по сравнению с таковой при монотерапии Фортовазой (по 800 мг 2 раза в сутки). Фармакокинетика ритонавира при этом не менялась. Экспозиция к препарату в плазме при лечении Инвиразрй (по 400 мг 2 раза в сутки) и ритонавиром (по 400 мг 2 раза в сутки) такая же как при лечении Фортовазой (по 400 мг 2 раза в сутки) и ритонавиром (по 400 мг 2 раза в сутки). При проведении комбинированной терапии до 24 недель ритонавиром в дозах более 400 мг 2 раза в сутки или ритонавиром и саквинавиром в дозах более 400 мг 2 раза в сутки частота нежелательных явлений увеличивалась.

Кларитромицин. При одновременном назначении кларитромицина (по 500 мг 2 раза в сутки) и саквинавира (по 1200 мг 3 раза в сутки) здоровым добровольцам равновесные AUC и Смакс саквинавира были на 177% и 187% выше чем при монотерапии саквинавиром. AUC и Смакс кларитромицина примерно на 40% превышали те которые наблюдаются при приеме только кларитромицина. При одновременном применении этих препаратов в изученных дозах коррекции доз не требуется.

Терфенадин. При одновременном приеме терфенадина (по 60 мг 2 раза в сутки) и саквинавира (по 1200 мг 3 раза в сутки) у 12 здоровых добровольцев равновесные AUC терфенадина были на 368% больше чем при приеме только терфенадина. Смакс возросли на 253% а концентрации активного терфенадина - на 120% (AUC) и 93% (Смакс). У некоторых лиц повышение концентрации препарата сопровождалось изменениями реполяризации сердца (интервала QTc). Фортовазу не следует назначать вместе с терфенадином цизапридом или астемизолом.

Грейпфрутовый сок. Однократный прием 600 мг саквинавира и грейпфрутового сока (в концентрации в 4 раза выше обычной) приводит к увеличению экспозиции к саквинавиру на 54%. Полагают что это увеличение не имеет клинического значения и не требует коррекции дозы саквинавира.

Дозировка

Взрослые и дети старше 16 лет: при использовании с комбинации с нуклеозидными аналогами доза Фортовазы составляет 1200 мг 3 раза в сутки (не позже чем через 2 часа после еды). Если комбинированная терапия включает другие ингибиторы протеазы (например нельфинавир ритонавир) может потребоваться уменьшение дозы Фортовазы (см. Взаимодействия).

Передозировка

Зальцитабин и зидовудин. У взрослых изучено одновременное применение саквинавира с зальцитабином и/или зидовудином. Всасывание распределение и выведение каждого из препаратов при комбинированной терапии не меняются.

Кетоконазол. Одновременное применение кетоконазола (по 200 мг один раз в сутки) и саквинавира увеличивает равновесные AUC и Смакс последнего на 130% и 147% соответственно по сравнению с таковыми при монотерапии саквинавиром. Период полувыведения и скорость всасывания саквинавира при этом не меняются. Саквинавир (в дозе 600 мг три раза в сутки) не влияет на фармакокинетику кетоконазола при одновременном приеме этих препаратов. Аналогичное повышение плазменных концентраций саквинавира вероятно может произойти и под действием других соединений этого класса типа флюконазола итраконазола и миконазола либо других ингибиторов изофермента CYP3A4.

Ранитидин. Прием саквинавира и ранитидина во время еды увеличивает экспозицию к саквинавиру при этом его AUC увеличивается на 67% по сравнению с таковой при приеме саквинавира только с пищей но без ранитидина.

Рифампицин и рифабутин. Рифампицин (600 мг один раз в сутки) снижает плазменные концентрации саквинавира на 80%. Рифабутин также снижает концентрации саквинавира в плазме на 40%.

Делавирдин. Одновременный прием делавирдина и Инвиразы приводил к повышению плазменной AUC саквинавира на 348%. В настоящее время данные по эффективности и безопасности этой комбинации препаратов ограничены. В небольшом предварительном исследовании у 13% лиц получавших делавирдин в сочетании с саквинавиром в первые несколько недель терапии отмечалось повышение активности печеночных ферментов (у 6% обследованных - до степени 3 и 4 по классификации ВОЗ). При назначении такой комбинации нужно часто контролировать функцию печени.

Невирапин. Одновременное применение невирапина и Инвиразы уменьшает AUC саквинавира на 24%. Это уменьшение не является клинически значимым и не требует коррекции дозы саквинавира или невирапина.

Ритонавир. См. данные для Фортовазы.

Другие возможные взаимодействия. Хотя специальных исследований не проводилось одновременный прием саквинавира и мощных седативных средств метаболизирующихся CYP3A4 (например мидазолама и триазолама) следует избегать из-за возможности длительной седации. Концентрации в плазме других соединений являющихся субстратом для CYP3A4 (например блокаторов кальциевых каналов дапсона хинидина производных спорыньи) при одновременном приеме с саквинавиром могут повыситься поэтому в таких случаях необходимо наблюдать больных для выявления токсического действия указанных препаратов. И наоборот одновременный прием с препаратами являющимися мощными индукторами активности CYP3A4 (фенобарбитал фенитоин дексаметазон карбамазепин) может снизить концентрации саквинавира в плазме.

Случаи передозировки Фортовазы не описаны. Есть описания двух случаев передозировки саквинавира в виде Инвиразы. У первого больного принявшего 8 г Инвиразы однократно никаких отрицательных последствий передозировки не отмечалось. У второго пациента который принял 2.4 г инвиразы и 600 мг ритонавира возникли боли в горле которые длились 6 часов и затем прошли самостоятельно.

Фармакокинетика

Всасывание биодоступность и влияние пищи

Абсолютная биодоступность саквинавира в виде препарата Фортовазы не определялась. После многократного приема Фортовазы (по 400-1200 мг 3 раза в сутки) ВИЧ-инфицированными больными отмечалось увеличение плазменных концентраций саквинавира которое было выраженным более чем пропорционально дозе. После многократного приема Фортовазы 1200 мг 3 раза в сутки ВИЧ-инфицированными больными средняя равновесная площадь под кривой концентрация в плазме - время (AUC) через 3 недели составила 7249 нг х час/мл (n=31) а после многократного приема Инвиразы по 600 мг 3 раза в сутки - 866 нг х час/мл (n=10). По предварительным результатам фармакокинетического исследования средняя AUC через 61-69 недель терапии составила 3485 нг х час/мл (n=11). Хотя эта средняя AUC была меньше чем равновесная полученная через 3 недели лечения Фортовазой по 1200 мг 3 раза в сутки она оставалась в несколько раз выше чем средняя величина AUC Инвиразы.

У здоровых добровольцев средняя 12-часовая AUC после однократного перорального приема 800 мг Фортовазы натощак составляла 167 нг х час/мл а после приема той же дозы после еды увеличивалась до 1120 нг х час/мл. Для Инвиразы было показано что эффект приема пищи сохраняется до 2 часов.

У ВИЧ-инфицированных больных получавших саквинавир в виде Фортовазы по 1200 мг 3 раза в сутки после еды площадь под кривой “концентрация-время” и максимальные концентрации в плазме примерно в два раза превосходили таковые у здоровых добровольцев при том же режима дозирования. Показатели AUC при этом составляли 4159 нг х час/мл у здоровых добровольцев и 8839 нг х час/мл у больных а максимальные концентрации в плазме - 1420 и 2477 нг/мл соответственно.

Срок годности

Срок годности 18 месяцев

Препарат не следует употреблять по истечении срока годности указанного на упаковке (ЕХР).

Хранить при 2-8°С в закрытой упаковке. Начатый флакон хранить при комнатной температуре (не выше 25°С) не более 3 месяцев.

Время загрузки страницы 1.672 сек.

Популярное сегодня

Реклама партнёров

Сейчас читают

Реклама посетителей

Главное меню

Календарь новостей

Прогноз погоды

Фортоваза ()

Купить Фортоваза ()