Инвираза (Invirase)

5 | A | L | S | А | Б | В | Г | Д | Е | Ж | З | И | Й | К | Л | М | Н | О | П | Р | С | Т | У | Ф | Х | Ц | Ч | Ш | Э | Ю | Я |

Латинское наименование

Invirase

Состав

Источник: Видаль Фармакологический справочник ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ. ПАРАЗИТОЛОГИЯROCHE

Капсулы: в упаковке 270 шт.
1 капс. саквинавир 200 мг
Одна капсула содержит:
Саквинавира 200 мг
Капсулы 200 мг 270

Хранить при комнатной температуре в недоступном для детей месте.

Общая информация

Саквинавира мезилат

Противоретровирусный препарат
У больных с легким и умеренным поражением печени рекомендованную дозу саквинавира менять не нужно. У больных с тяжелым поражением печени можно ожидать повышения концентраций саквинавира в плазме однако исследований у таких больных не проводилось и при их лечении следует соблюдать осторожность. Известны случаи резкого ухудшения состояния печени и появление портальной гипертензии после начала приема саквинавира у пациентов с уже имевшимся гепатитом В или гепатитом С а также с хроническим алкоголизмом. При этом возникает желтуха асцит отеки в некоторых случаях - варикозное расширение вен пищевода. Несколько таких больных погибли. Причинная связь между терапией саквинавиром и развитием портальной гипертензии не установлена.

Через почки выводится незначительная часть препарата; в основном его метаболизм и выведение осуществляются через печень. Поэтому сразу корректировать дозу препарата у больных с поражением почек не нужно. Однако исследования у больных с тяжелой почечной недостаточностью не проводились поэтому при назначении саквинавира таким больным нужно соблюдать осторожность.

У больных получающих противоретровирусную терапию которая может включать ингибиторы протеазы описано перераспределение и накопление жировой клетчатки в том числе по типу центрального ожирения отложения жира на задней поверхности шеи (климактерический горбик) на груди уменьшения отложений жира на конечностях появление кушингоида.

Исследования у больных с хронической диареей или синдромом малабсорбции не проводились. Приводят ли эти заболевания к тому что больные на самом деле получают субтерапевтические дозы препарата неизвестно.

Непереносимость лактозы. Каждая капсула саквинавира содержит 63.3 мг лактозы. Это количество скорее всего слишком мало чтобы вызвать симптомы непереносимости.

При лечении ингибиторами протеазы описаны случаи усиления кровотечений в том числе спонтанное образование подкожных гематом и гемартрозов у больных гемофилией типа А и В. Некоторым пациентам приходилось вводить дополнительные количества фактора VIII. Более чем в половине случаев лечение ингибитором протеазы было продолжено или возобновлено (если оно ранее было прервано). Можно предположить причинную связь этих нежелательных явлений с применением ингибиторов протеазы хотя механизм подобного эффекта не изучен. Больных гемофилией необходимо предупредить о возможном усилении кровотечений.

У больных получающих ингибиторы протеазы описаны случаи впервые выявленного сахарного диабета гипергликемии или декомпенсации ранее имевшегося диабета. В некоторых случаях гипергликемии была резко выраженной иногда сопровождалась кетоацидозом. При этом у многих пациентов имели место сопутствующие заболевания требовавшие иногда назначения препаратов обладающих известным диабетогенным действием.

Дети и больные пожилого возраста: Эффективность и безопасность саквинавира у ВИЧ-инфицированных детей (младше 16 лет) не установлена. Опыт применения препарата у больных старше 60 лет ограничен.

Беременность и кормление грудью:
Экспериментальные исследования на животных не свидетельствуют о прямом или непрямом повреждающем действии препарата на развитие эмбриона или плода течение беременности и пери- и постнатальное развитие. Опыта клинического применения препарата у беременных женщин нет. До появления дополнительных данных саквинавир следует назначать беременным женщинам только в исключительных случаях.

Данных полученных на животных и у человека относительно возможного попадания саквинавира в грудное молоко нет. Оценить возможные побочные действия саквинавира на грудных детей не представляется возможным поэтмоу кормление грудью следует прекратить до начала лечения саквинавиром. Медицинские эксперты вообще не рекомендуют ВИЧ-инфицированным женщинам кормить грудью во избежание передачи ВИЧ ребенку.

Показания

— СПИД у взрослых больных ранее получавших зидовудин на выраженной стадии ВИЧ-инфекции (при числе CD4-клеток не более 300 в 1 мм 3 ) в комбинации с зальцитабином и/или зидовудином;
— СПИД у взрослых больных ранее не получавших зидовудин на выраженной стадии ВИЧ-инфекции (при числе CD4-клеток не более 300 в 1 мм 3 ) в комбинации с зидовудином;
— СПИД у взрослых больных на выраженной стадии ВИЧ-инфекции в качестве монотерапии в случае непереносимости препаратов-аналогов нуклеозидов.
Протеаза ВИЧ специфически действует на вирусные белки-предшественники в инфицированных клетках что является важнейшим этапом образования окончательно сформированных вирусных частиц способных вызывать инфекционный процесс. Эти вирусные белки-предшественники содержат участок который распознается только протеазой ВИЧ и близкородственными вирусными протеазами. Саквинавир - пептидоподобный структурный миметик этих мест связывания; его молекула точно соответствует активным участкам протеазы ВИЧ-1 и ВИЧ-2. In vitro саквинавир действует как обратимый и селективный ингибитор указанных протеаз а его аффинность к протеазам человека примерно в 50000 раз ниже.

В отличие от нуклеозидных аналогов (зидовудина и т.д.) саквинавир действует непосредственно на фермент-мишень вируса и не нуждается в метаболической активации. Это расширяет спектр его действия и на клетки находящиеся в покое. В клетк ах лимфоидного и моноцитарного ряда и в культуре лимфоцитов и моноцитов инфицированных лабораторными штаммами или клиническими изолятами ВИЧ-1 саквинавир активен в наномолярных концентрациях. Эксперименты на культуре клеток показывают что саквинавир обладает аддитивным и синергидным эффектом в отношении ВИЧ-1 в двойных и тройных комбинациях с различными ингибиторами обратной транскриптазы (в том числе зидовудином зальцитабином диданозином) без усиления цитотоксичности.

Влияние саквинавира в комбинации с зальцитабином и/или зидовудином на клинические результаты лечения и динамику биологических маркеров (число CD4-клеток и концентрацию РНК ВИЧ в плазме) изучалось как у ранее не леченных ВИЧ-инфицированных пациентов так и у уже получавших терапию.

В одном из исследований (NV14256) у больных (с числом CD4-клеток от 50 до 300 в 1 мкл) ранее принимавших зидовудин комбинированная терапия саквинавиром и зальцитабином увеличивала время до возникновения первого состояния определяющего диагноз СПИДа или до летального исхода снижая их риск на 53% по сравнению с монотерапией зидовудином. Риск летального исхода (в отдельности) уменьшался при применении комбинированной терапии на 72%. Это означает что за 18 месяцев лечения суммарная частота состояний определяющих диагноз СПИДа и летальных исходов уменьшилась с 29.4% до 16.0% а для летальных исходов (в отдельности) за тот же период - с 8.6% до 4.1%. Медиана продолжительности терапии составляла 11-13 месяцев а медиана последующего наблюдения - 17 месяцев. В этом исследовании медиана исходного числа СD4-клеток для всех терапевтических групп составила 156-176 в 1 мкл. Среднее увеличение CD4-клеток за 16 недель при комбинированной терапии саквинавиром и зальцитабином равнялось 26 клеткам в 1 мкл а вирусная нагрузка уменьшилась на -0.6log10 копий РНК ВИЧ в 1 мл. Среднее максимальное возрастание числа CD4-клеток к 16-й неделе составило 47 в 1 мкл максимальное снижение вирусной нагрузки на 12-й неделе -0.7log10 копий РНК ВИЧ в 1 мл.

Исследование SV14604 - рандомизированное двойное слепое исследование III фазы с параллельными группами в которых сравнивали следующие комбинации препаратов: зидовудин + зальцитабин саквинавир + зидовудин саквинавир + зальцитабин + зидовудин у ВИЧ-инфицированных пациентов которые до этого либо вообще не получали лечения либо получали его непродолжительно. В четвертой терапевтической группе - на монотерапии зидовудином - больных позднее перевели на лечение комбинацией саквинавира с зальцитабином и зидовудином; таким образом они составили группу отсроченной тройной терапии. В общей сложности в этом исследовании лечением и дальнейшим наблюдением были охвачены 3485 больных. Медиана исходного числа CD4-клеток в трех терапевтических группах составила 199-204 клеток в 1 мкл а медиана исходной концентрации ВИЧ РНК - 5.0-5.1 log10 в 1 мл. Медиана продолжительности лечения равнялась 14 месяцам а медиана последующего наблюдения для регистрации состояний определяющих диагноз СПИДа и летальных исходов - примерно 17 месяцам.

При использовании комбинации саквинавира с зидовудином и зальцитабином прогрессирование до первого состояния определяющего диагноз СПИДа или летального исхода достоверно замедлялось при этом суммарное количество этих событий составило 76 случаев а в группе получавшей зидовудин + зальцитабин - 142 случая (р=0.0001). Сравнение группы где лечение с самого начала проводилось комбинацией саквинавира с зальцитабином и зидовудином с группой где лечение проводилось вначале зидовудином и лишь потом - комбинацией зидовудина с зальцитабином и саквинавиром (отсроченная тройная терапия) показало преимущество первой схемы терапии перед второй: число состояний определяющих диагноз СПИДа и летальных исходов составило соответственно 76 и 116 (р=0.001).

У больных на тройной терапии число CD4-клеток возрастало сильнее при этом медиана максимального их прироста по сравнению с исходным уровнем составила 71 клеток в 1 мкл по сравнению с 40 в 1 мкл в группе на двойной терапии (зальцитабин + зидовудин). Аналогично снижение концентрации ВИЧ РНК было более выраженным на тройной терапии (-1.5log10 по сравнению с исходным уровнем) а на двойной терапии оно сократилось лишь на -1.1log10 копий РНК ВИЧ в 1 мл. К 48-ой неделе исследования различия в числе CD4-клеток и концентрации РНК ВИЧ между группой на тройной и на двойной терапии достигли статистической достоверности (р=0.0001).

Монотерапия не рекомендуется так как противовирусная активность в этом случае не продемонстрирована.

Потенциальная резистентность и перекрестная резистентность к саквинавиру

После многократного проведения изолятов ВИЧ через среды с возрастающими концентрациями саквинавира были получены штаммы со сниженной чувствительностью к препарату. Анализ аминокислотной последовательности этих изолятов свидетельствует о замещении аминокислот в положениях 48 (глицина на валин G48V) и 90 (лейцина на метионин L90M).

В клинических исследованиях изучали изменение чувствительности вируса к препарату в культуре (фенотипическая резистентность) и изменения аминокислотной последовательности протеазы (генотипическая резистентность). У больных получавших саквинавир и имевших резистентные изоляты вируса обнаруживаются две конкретные мутации протеазы вируса (L90M или G48V причем первая доминирует а сочетание встречается редко). У больных из исследований I/II фазы получавших комбинации с нуклеозидными аналогами (зальцитабин и/или зидовудин) суммарная встречаемость генотипической резистентности через год составила 38% (15 из 39 пациентов). Клиническая значимость фенотипических и генотипических изменений при лечении саквинавиром не установлена.

Перекрестная резистентность между саквинавиром и ингибиторами обратной транскриптазы маловероятна поскольку ферменты-мишени этих препаратов различны. Устойчивые к зидовудину изоляты ВИЧ-1 оказались чувствительными к саквинавиру и наоборот изоляты устойчивые к саквинавиру чувствительны к зидовудину.

В настоящее время установлено что при терапии саквинавиром формируется четко определенный и постоянный тип мутаций. Исследования перекрестной резистентности продолжаются.
Лечение взрослых ВИЧ-1-инфицированных пациентов в комбинации с противоретровирусными аналогами нуклеозидов.

Способ применения и режим дозирования:
Взрослые и дети старше 16 лет: по 600 мг 3 раза в сутки (не позже чем через 2 часа после еды).

При появлении признаков токсичности возможно связанных с Инвиразой применение препарата следует прекратить. Назначать Инвиразу в дозах меньше 600 мг три раза в сутки не рекомендуется.

Коррекция дозы у больных с легким или умеренным поражением печени или почек не требуется.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к саквинавиру или любому другому ингредиенту препарата.
Гиперчувствительность к саквинавиру или к любому другому компоненту препарата.

Особые указания

Следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с нарушениями функции печени (у больных с легким или умеренным поражением печени применение препарата не сопровождалась лабораторными признаками ухудшения ее функции) почек (у больных с легким или умеренным поражением почек применение препарата не сопровождалась лабораторными признаками ухудшения ее функции).
Следует проявлять особую осторожность при назначении препарата в период беременности так как безопасность применения Инвиразы в этих случаях не изучена. Больным принимающим препарат в период лактации следует прекратить кормление грудью так как не известно проникает ли саквинавир в грудное молоко.
Эффективность и безопасность применения препарата у ВИЧ-инфицированных детей младше 13 лет не установлены.
Опыт применения препарата у больных старше 60 лет ограничен.
При лечении больных которые могут переносить антиретровирусную терапию аналогами нуклеозидов рекомендуется сочетать прием Инвиразы с зальцитабином и/или зидовудином.
Следует информировать больных принимающих Инвиразу что препарат не излечивает ВИЧ-инфекцию и что у них могут возникать СПИД-ассоциированные заболевания в том числе оппортунистические инфекции. Больных также следует информировать о том что при одновременном применении препаратов типа зальцитабина и зидовудина могут развиваться токсические побочные реакции свойственные этим препаратам.

Взаимодействие с другими лекарствами

Одновременное применение кетоконазола приводит к увеличению концентраций саквинавира в плазме крови (скорость абсорбции и период полувыведения не изменяются) однако корригировать дозы соответствующих препаратов не рекомендуется.
Одновременный прием рифампицина снижает концентрации саквинавира в плазме крови на 80% и может приводить к уменьшению лечебного эффекта Инвиразы. Тщательное наблюдение за больными требуется и при одновременном приеме других препаратов которые индуцируют ферментные системы печени (например рифабутина фенитоина карбамазепина) и могут приводить к снижению концентрации саквинавира в плазме крови и возможно к уменьшению эффективности Инвиразы.
При одновременном приеме препаратов метаболизм которых в печени осуществляется с участием изофермента CYP3A4 (например нифедипина и других блокаторов кальциевых каналов клиндамицина терфенадина) может наблюдаться повышение их концентраций в плазме крови и усиление побочных действий.
У взрослых изучено одновременное применение саквинавира с зальцитабином и/или зидовудином. Всасывание распределение и выведение каждого из препаратов при комбинированной терапии не меняются.

Влияние лекарственных взаимодействий на фармококинетику саквинавира

Прием саквинавира и ранитидина во время еды увеличивает площадь под кривой концентрация-время (AUC саквинавира) на 67% по сравнению с таковой при его приеме только с пищей но без ранитидина. Это увеличение экспозиции к препарату не является клинически значимым и не требует коррекции дозы саквинавира.

Влияние индукторов CYP3А4 на саквинавир

Рифампицин (600 мг один раз в сутки) снижает плазменные концентрации саквинавира на 80%. Поскольку это может приводить к уменьшению концентраций саквинавира до субтерапевтических рифампицин не следует назначать одновременно с саквинавиром. Рифабутин также снижает концентрации саквинавира в плазме на 40%. Другие препараты-индукторы CYP3A4 (например фенобарбитал фенитоин карбамазепин) также могут уменьшить плазменные концентрация саквинавира. Если необходимо назначить эти препараты больному получающему Инвиразу врач должен найти им альтернативу.

Влияние ингибиторов CYP3А4 на саквинавир

У здоровых добровольцев одновременный разовый прием саквинавира и грейпфрутового сока (обычного и двойной концентрации) увеличивает площадь под кривой концентрация-время саквинавира на 50% и 100% соответственно. Это увеличение не является клинически значимым и не требует коррекции дозы саквинавира.

Одновременное применение кларитромицина (по 500 мг три раза в сутки) и саквинавира в мягких желатиновых капсулах (по 1200 мг три раза в сутки) сопровождалось увеличением площади под кривой концентрация-время для саквинавира в 1.8 раз для кларитромицина - на 45%. Площадь под кривой концентрация - время для 14-гидроксиметаболита кларитромицина увеличивалась на 24%. Корректировать дозу какого-либо из этих препаратов при их совместном применении в изученном режиме не следует.

Одновременное применение кетоконазола (по 200 мг один раз в сутки) и саквинавира увеличивает плазменные концентрации последнего в 1.5 раза не влияя на период полувыведения и скорость всасывания. Саквинавир (в дозе 600 мг три раза в сутки) не влияет на фармакокинетику кетоконазола при одновременном приеме этих препаратов. При их совместном назначении в изученном режиме корригировать дозы какого-либо из препаратов не требуется.

Аналогичное повышение плазменных концентраций саквинавира вероятно может произойти и под действием других соединений этого класса типа флюконазола итраконазола и миконазола либо других ингибиторов изофермента CYP3A4.

Влияют ли препараты сокращающие скорость пассажа желудочно-кишечного содержимого (метоклопрамид цизаприд) на плазменные концентрации саквинавира неизвестно.

Одновременное применение с противоретровирусными ингибиторами протеазы

Ритонавир сильно тормозит метаболизм саквинавира значительно увеличивая концентрации последнего в плазме. У 114 больных принимавших саквинавир (по 400 мг три раза в сутки) в комбинации с ритонавиром (по 400 мг два раза в сутки) максимальные плазменные концентрации (Cмакс) и площади под кривой концентрация - время (AUC) саквинавира увеличились соответственно в 17 и 14 раз по сравнению с таковыми при приеме саквинавира (по 600 мг три раза в сутки) без ритонавира. У здоровых добровольцев саквинавир не влияет на фармакокинетику ритонавира ни при однократном ни при многократном пероральном приеме. В рамках комбинированной терапии назначение саквинавира и ритонавира в дозах более 400 мг три раза в сутки увеличивало частоту нежелательных явлений.

Одновременное применение невирапина и саквинавира уменьшает площадь под кривой концентрация - время (AUC) саквинавира на 24% не влияя на AUC невирапина. Это уменьшение не является клинически значимым и не требует коррекции дозы саквинавира или невирапина.

Одновременное применение индинавира (по 800 мг через каждые 8 часов) и саквинавира (по 600-1200 мг одноразовое применение) сопровождается примерно пятикратным увеличением площади под кривой концентрация - время (AUC) саквинавира. Вряд ли повышение концентраций саквинавира окажет существенное влияние на его переносимость. На сегодняшний день корректировать дозу саквинавира или индинавира не рекомендуется.

Прием нельфинавира (по 750 мг три раза в сутки в течение 4 дней) одновременно с однократным приемом саквинавира (600-1200 мг) в мягких желатиновых капсулах увеличивает площадь под кривой концентрация - время (AUC) саквинавира в 4 раза. Если же нельфинавир принимают однократно одновременно с многократным приемом саквинавира то площадь под кривой концентрация - время (AUC) нельфинавира увеличивается лишь на 18%.

Влияние саквинавира на фармакокинетику других препаратов

Одновременное применение терфенадина (по 60 мг два раза в сутки) и саквинавира (по 1200 мг три раза в сутки) в мягких желатиновых капсулах приводит к увеличению площади под кривой концентрация - время (AUC) терфенадина в 3.7 раза а AUC кислого метаболита терфенадина - в 1.2 раза. Повышение концентрации неметаболизированного терфенадина на 6% удлиняет интервал QTc (реполяризация сердца) что имеет клиническое значение. Поэтому во избежание риска осложнений со стороны сердца больным принимающим саквинавир вместо терфенадина нужно назначать другой препарат.

Применение астемизола и цизаприда одновременно с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (кетоканазолом итраконазолом и т.д.) может привести к повышению концентраций астемизола и цизаприда в плазме. Исследования фармококинетических взаимодействий саквинавира с астемизолом и цизапридом не проводились и хотя саквинавир не является мощным ингибитором изофермента CYP3A4 врач должен заменить астемизол или цизаприд на альтернативные препараты.

Плазменные концентрации других соединений являющихся субстратом для CYP3A4 (блокаторы кальциевых каналов дапсон хинидин триазолам мидазолам) при одновременном приеме с саквинавиром могут повыситься поэтому в таких случаях необходимо наблюдать больных для выявления токсического действия указанных препаратов.

Побочное действие

Со стороны ЖКТ печени: часто — диарея тошнота боли в животе дискомфорт в животе изъязвление слизистой оболочки полости рта повышение активности трансаминаз в плазме крови; возможна желтуха.
Со стороны нервной системы: часто — головная боль головокружение онемение конечностей периферическая нейропатия.
Дерматологические реакции: часто — сыпь зуд; возможно — синдром Стивена-Джонсона.
Прочие: часто — боли в костях и мышцах фарингит астения; возможны — гемолитическая анемия судорожные припадки тромбофлебит увеличение уровня креатининфосфокиназы понижение уровня глюкозы в плазме.
6000 больных причем более 100 из них принимали саквинавир уже свыше 2 лет. Саквинавир назначали как в виде монотерапии так и в комбинации с целым рядом различных противоретровирусных препаратов (нуклеозидные аналоги не-нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ингибиторы протеазы).

Тяжелые и нетяжелые нежелательные явления зафиксированные в пост-регистрационных исследованиях и в спонтанных сообщениях которые не были упомянуты выше но для которых нельзя исключить причинную связь с применением саквинавира включали боли в мышцах сонливость депрессию судорожные припадки беспокойство аллергические реакции гепатит сахарный диабет.

Лабораторные показатели. Самыми частыми из выраженных лабораторных отклонений при использовании комбинированной терапии включавшей саквинавир были изолированное увеличение активности КФК снижение и повышение гликемии повышение уровня трансаминаз нейтропения.

Дозировка

Инвиразу принимают после еды (не позже чем через 2 ч).
Взрослым в случае проведения комбинированной терапии СПИДа Инвиразу назначают по 600 мг 3 раза в сут. Во время каждого приема препарата дополнительно принимают 750 мкг зальцитабина и/или 200 мг зидовудина. В случае проведения монотерапии Инвиразу назначают по 600 мг 3 раза в сут.

Передозировка

В единственном известном к настоящему времени случае передозировки Инвиразы (однократный прием 8 г препарата) никаких отрицательных последствий для больного не наблюдалось.
Один больной превысил рекомендованную дозу Инвиразы приняв 8000 мг однократно. Через 2 часа после приема у больного была вызвана рвота; никаких отрицательных последствий передозировки не отмечалось.

Фармакологическое действие

Противовирусное средство селективный ингибитор ВИЧ -протеиназы. В отличие от нуклеозидных аналогов (зидовудина и т.п.) активное вещество препарата — саквинавир — действует на фермент-мишень вируса приобретенного иммунодефицита человека непосредственно без предварительных метаболических превращений. Оказывает добавочное синергическое действие на ВИЧ-1 в комбинациях с различными ингибиторами обратной транскриптазы (включая зидовудин зальцитабин диданозин) не усиливая их цитотоксичность. Перекрестной резистентности между саквинавиром и ингибиторами обратной транскриптазы не возникает устойчивые к зидовудину изоляты ВИЧ-1 полностью чувствительны к саквинавиру. Саквинавир можно применять последовательно или в комбинации с любым другим ингибитором ВИЧ-протеиназы на активность которого не влияют мутации в области 48-й и 90-й аминокислот. Имеются данные о том что комбинация саквинавира с зидовудином ограничивает развитие устойчивости к зидовудину и что комбинированная терапия с применением зидовудина и зальцитабина может уменьшить развитие устойчивости к саквинавиру.
Фармакокинетика
Саквинавир абсорбируется неполностью (около 30%) характеризуется низкой средней абсолютной биодоступностью (4%). Степень абсорбции существенно возрастает при приеме препарата внутрь после еды (не позже чем через 2 ч) что значительно повышает средние максимальные концентрации саквинавира в плазме (с 3.0 до 35.5 нг/мл) и время проходящее до достижения этих концентраций (с 2.4 до 3.8 ч).
Активное вещество Инвиразы подвергается значительному метаболизму в печени. Более 96% радиоактивно меченого препарата введенного в/в определяется в кале в пределах последующих 48 ч. Превращение саквинавира в ряд моно- и дигидроксилированных производных происходит при участии системы цитохрома Р450 при этом метаболизм в печени более чем на 90% осуществляется специфическим изоферментом CYP3A4. Через почки саквинавир выводится в очень незначительной степени (менее 4%).
Общий клиренс препарата составляет 80 мл/ч. После в/в 3-х часовой инфузии 6 мг 36 мг и 72 мг препарата значение общего клиренса остается постоянным. Средний период пребывания активного вещества в организме составляет 7 ч. Кумуляция препарата при многократном приеме (25-600 мг 3 раза в сут) у ВИЧ-инфицированных пациентов умеренная. В период устойчивого состояния фармакокинетики площадь под кривой «концентрация-время» возрастает на 150% по сравнению с таковой после однократного приема препарата.
При одновременном применении Инвиразы и зальцитабина и/или зидовудина у взрослых фармакокинетические показатели отражающие абсорбцию метаболизм и выведение каждого из этих препаратов не изменяются.

Фармакокинетика

Всасывание и биодоступность у взрослых и влияние пищи

У здоровых добровольцев степень всасывания (о которой судили по величине площади под кривой концентрация-время AUC) после перорального приема 600 мг саквинавира натощак составляла 24 нг х час/мл (коэффициент вариации 33%) а после плотного завтрака (белки - 48 г углеводы - 60 г жиры - 57г калорийность - 1006 ккал) возрастала до 161 нг х час/мл (коэффициент вариации 35%).

Прием пищи увеличивает также время до достижения максимальной концентрации с 2.4 часов до 3.8 часов и значительно повышает средние максимальные концентрации в плазме (Смакс) с 3.0 нг/мл до 35.5 нг/мл. Показано что эффект приема пищи сохраняется до 2 часов. Следовательно Инвиразу нужно принимать не позднее чем через 2 часа после еды.

После плотного завтрака средняя абсолютная биодоступность саквинавира (принятого однократно в дозе 600 мг или 3 капсулы по 200 мг) у 8 здоровых добровольцев равнялась 4% (1-9%). Ограниченная биодоступность по-видимому объясняется как неполным всасыванием так и выраженным метаболизмом первого пассажа. Кислотность желудочного сока не играет большой роли в увеличении биодоступности при приеме препарата с пищей.

При многократном пероральном приеме препарата (по 25-600 мг три раза в сутки) после еды возрастание экспозиции к препарату (в 50 раз) было более выраженным чем просто прямо пропорционально увеличению дозы (в 24 раза). После многократного приема (по 600 мг 3 раза в сутки) ВИЧ-инфицированными больными площадь под кривой концентрация - время (AUC) была в 2.5 раз больше (95% доверительный интервал 1.6-3.8) чем после разового приема.

У ВИЧ-инфицированных больных которым назначали саквинавир по 600 мг три раза в сутки после еды площадь под кривой концентрация - время (AUC) и максимальная концентрация в плазме (Cmax) были примерно в два раза больше чем у здоровых добровольцев при том же режиме дозирования.

Средние значения (% коэффициента вариации) площади под кривой концентрация - время (AUC) и максимальной концентрации в плазме (Сmax) AUC 8 (интервал между приемами) нг х час/мл) Сmax нг/мл
Здоровые добровольцы (n=6) 359.0 (46) 90.39 (49)
Больные (n=13) 757.2 (84) 253.3 (99)

Распределение у взрослых:
Саквинавир широко распространяется по тканям организма. Средний объем распределения в равновесном состоянии после внутривенного введения 12 мг саквинавира составляет 700 л (коэффициент вариации 39%). Саквинавир имеет высокую степень связывания с белками (около 98%) которая не зависит от концентрации в диапазоне от 15 до 700 нг/мл. У двух больных получавших Инвиразу по 600 мг 3 раза в сутки концентрация саквинавира в спинномозговой жидкости была ничтожно мала по сравнению с концентрацией в плазме.

Метаболизм и выделение у взрослых:
Исследования in vitro на микросомах печени человека показали что печеночный метаболизм более чем на 90% осуществляется специфическим изоферментом системы цитохрома Р450 - CYP3A4. По данным исследований in vitro саквинавир быстро превращается в ряд моно- и дигидроксилированных неактивных производных. В исследовании с пероральным приемом 600 мг 14С-меченого саквинавира у 8 больных в кале и моче в первые 4 дня после приема обнаруживалось соответственно 88% и 1% дозы. Еще у 4 больных получавших 14С-меченный саквинавир в дозе 10.5 мг внутривенно через 4 часа после введения в кале обнаруживалось 81% а в моче - 3% дозы. После приема внутрь 13% саквинавира циркулирует в плазме в неизмененном виде а остальная часть дозы - в виде метаболитов. После внутривенного введения 66% саквинавира присутствуют в плазме в неизмененном виде а остальная часть - в виде метаболитов что свидетельствует о выраженном эффекте первого прохождения через печень.

Системный клиренс препарата происходит быстро со скоростью 1.14 л/ч/кг (коэффициент вариации 12%) что несколько превышает показатель печеночного плазмотока. После внутривенной инфузии 6 36 и 72 мг препарата системный клиренс оставался постоянным. Среднее время пребывания препарата в организме составляет 7 часов.

Срок годности

Препарат не следует употреблять по истечении срока годности указанного на упаковке (ЕХР).

Время загрузки страницы 2.376 сек.

Популярное сегодня

Реклама партнёров

Сейчас читают

Реклама посетителей

Главное меню

Календарь новостей

Прогноз погоды

Инвираза (Invirase)

Купить Инвираза (Invirase)