Locman.kz

Ферментопатии (фермент[ы] + греч. pathos страдание, болезнь. синоним энзимопатии) — болезни и патологические состояния, обусловленные полным отсутствием синтеза ферментов или стойкой функциональной недостаточностью ферментных систем органов и тканей.

Наследственные ферментопатии. Генетически детерминированные нарушения обмена веществ вследствие Ф. лежат в основе многих наследственных болезней. При этом может полностью отсутствовать ген, контролирующий синтез белковой молекулы фермента (апофермента), либо апофермент синтезируется, но активность фермента отсутствует или резко снижена. В результате генных мутаций может изменяться последовательность аминокислот в структуре активного центра фермента или в регионе связывания апофермента с коферментом (чаще всего витамином или металлом). Кроме того, могут синтезироваться нестабильные легко распадающиеся молекулы ферментов. Все эти изменения структуры белков-ферментов называют молекулярными болезнями, или молекулярной патологией. Известно более 150 наследственных Ф., для которых установлена сущность генной мутации, определены ошибки в синтезе белковой молекулы фермента, а соответствующие мутантные гены картированы на хромосомах (т.е. установлена их локализация на одной из 22 аутосом или Х-хромосоме). Примерно 75% генных мутаций, ведущих к развитию Ф., представляют собой замену оснований в молекуле ДНК, что приводит к изменению генетического кода и соответственно к замене одной аминокислоты на другую в полипептидной цепи фермента.

Выпадение каталитической функции фермента создает метаболический блок соответствующей биохимической реакции. Патологические проявления блока могут быть связаны с накоплением веществ, образующихся до блока, или с дефицитом продуктов реакции, которые обычно синтезируются в результате воздействия фермента. Существует большая группа Ф., получивших название болезней накопления, или тезаурисмозов, при которых вещества — предшественники реакции депонируются в клетках (например, гликоген при гликогенозах, гликопротеины, гликолипиды при ряде лизосомных болезней, мукополисахариды при мукополисахаридозах). Многие патологические состояния обусловлены дефицитом конечных продуктов реакции, остановленной в результате Ф., приводящих к снижению биосинтеза гормонов (врожденная дисфункция коры надпочечников, гипотиреоз, гипопаратиреоз и др.). Соединения, накапливающиеся до метаболического блока, нередко становятся токсичными в результате их прео бразования в обходных биохимических реакциях. При недостаточности фенилаланин-гидроксилазы в крови и тканях скапливается не только фенилаланин, но и продукт его переаминирования — фенилпировиноградная кислота, токсически воздействующая на мозг ребенка при фенилпировиноградной олигофрении (см. Фенилкетонурия). Ферментопатии синтеза мочевины ведут к накоплению аммиака в крови и тканях, что сопровождается токсическим поражением ц.н.с.

Ферментопатии могут быть связаны с патологическими изменениями клеточных рецепторов. Так, наследственная недостаточность мембранных рецепторов липопротеинов низкой плотности приводит к нарушению регулирования активности ферментов синтеза холестерина и гиперхолестеринемии (см. Дислипопротеинемии). Некоторые Ф. проявляются нарушениями активного мембранного транспорта (например, транспорта аминокислот и цистина при цистинурии, глюкозы при гликогеновой болезни, глюкуроновой кислоты при врожденной гипербилирубинемии).

По принципу ведущих нарушений обмена веществ наследственные Ф. разделяют на следующие типы: I. ферментопатии обмена аминокислот (алкаптонурия, альбинизм, гипервалинемия, гистидинемия, гомоцистинурия, гиперлизинемия, лейциноз, тирозиноз, фенилкетонурия, цистатионинурия, цистиноз). II. обмена углеводов (галактоземия, гликогенозы, лактат-ацидоз, непереносимость фруктозы). III. обмена липвдов (липидозы) — плазматические (наследственная гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, недостаточность лецитин-холестеринацилтрансферазы) и клеточные (ганглиозидозы, муколипидозы, сфингомиелинозы, цереброзидозы). IV обмена пуринов и пиримидинов (подагра, синдром Леша — Найхана, оротовая ацидурия). V. биосинтеза кортикостероидов (адреногенитальный синдром, гипоальдостеронизм). VI. порфиринового (порфирии) и билирубинового) обмена (см. Гепатозы). VII. соединительной ткани (Марфана синдром, Элерса — Данлоса синдром) , VIII. обмена металлов — гепатоцеребральная дистрофия и болезнь Менкеса (обмен меди), гемохроматоз (обмен железа), семейный периодический паралич (обмен калия). IX. ферментопатии эритрона — гемолитические анемии, недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и глютатионредуктазы в эритроцитах, анемия Фанкони (недостаточность супероксиддисмутазы). X. ферментопатии лимфоцитов и лейкоцитов — иммунодефицитные состояния при недостаточности аденозин-деаминазы, пурин-нуклеотид-фосфорилазы, септический гранулематоз. XI. ферментопатии транспортных систем почек (тубулопатии) — почечный канальцевый ацидоз, болезнь де Тони — Дебре — Фанкони, фосфат-диабет (см. Рахитоподобные болезни), XII. ферментопатии желудочно-кишечного тракта — мальабсорбции синдром при недостаточности дисахаридаз, патология кишечного транспорта глюкозы и галактозы, врожденная хлоридная диарея.

По клиническим проявлениям наследственные Ф. могут быть подразделены на нейромышечные (миопатии), эндокринные, печеночные, ферментопатии обмена соединительной ткани, кишечные, эритроцитарные и лейкоцитарные, Ф. репарации ДНК (синдромы с высоким риском злокачественных заболеваний), лизосомные ферментопатии.

Распознавание Ф. по клиническим признакам весьма затруднительно, один и тот же симптомокомплекс может быть вызван различными Ф. (например, гемолитическая анемия, молочнокислый ацидоз, гипогликемия, олигофрения, рахитоподобные болезни). С другой стороны, дефициты в системе одного фермента могут вести к различным клиническим проявлениям. Так, дефицит фосфофруктокиназы является причиной одного из типов гликогеновой болезни, но также и липоматоза. Существуют наследственные болезни, связанные с дефектами многих ферментов (муколипидоз II, так называемая I-клеточная болезнь — I-cell disease). Несмотря на значительное многообразие клин. проявлений наследственных Ф., можно выделить такие общие признаки, которые позволяют предполагать наличие метаболической болезни у ребенка для целенаправленного биохимического обследования. К таким признакам относятся: задержка умственного развития, атетозы и атаксия, судорожный синдром, повторные коматозные состояния и синдром Рейе, рецидивы кетоацидоза, специфический запах мочи или тела (потных ног, кошачьей мочи, мышиный запах, запах солода или кленового сиропа), миопатии, аномалии скелета, необъяснимые лейко- и тромбоцитопении, иммунодефицит, изменения волос и кожи, катаракта, увеличение размеров печени и селезенки, синдром мальабсорбции, необъяснимые случаи смерти сибсов.

Многие Ф. проявляются уже в периоде новорожденности, но нередко трактуются врачами как последствия пре- и постнатальной гипоксии, внутричерепной родовой травмы (см. Родовая травма новорожденных), фетального респираторного дистресса. Отличительной особенностью наследственных Ф. у новорожденных служит наличие бессимптомного периода (2—3 сут. после рождения). Состояние ухудшается внезапно с проявлениями энцефалопатии (нейродистресс-синдрома). Различные аномалии обмена, обусловленные многими Ф., редко имеют специфические черты, но по клиническим проявлениям могут быть объединены в энцефалопатии токсического и гипоэнергетического типов.

Энцефалопатии токсического типа (табл. 1) связаны с накоплением токсических продуктов до ферментативного блока в метаболической цепи. Ими могут быть органические кислоты (кетокислоты с разветвленной углеродной цепью, метилмалоновая, пропионовая, изовалериановая кислоты), аммиак, галактозо-1-фосфат и галактитол и др. Общие проявления патологии: отказ от груди, рвота, летаргия и кома, судороги, остановка дыхания и печеночная недостаточность, гипертония и клонус мышц, дегидратация, ацидоз, кетоз, гипераммониемия.Таблица 1Наиболее частые ферментопатии, обусловливающие развитие метаболической энцефалопатии (нейродистресс-синдрома) в периоде новорожденности

Биохимические проявленияОтсутствующий фермент

Ферментопатии токсического типа (с кетозом и кетоацидозом)

1. Органические ацидемии

Лейциноз (болезнь с запахом мочи кленового сиропа)Декарбоксилаза

кетокислот с разветвленной углеродной цепью

Метилмалоновая ацидемияМетил-малонил-КоА-мутаза

Пропионовая ацидемияПропионил-КоА-карбоксилаза

Изовалериановая ацидурияИзовалерил-КоА-дегидрогеназа

2. Гипераммониемия

ЦитруллинемияСинтетаза аргининянтарной кислоты

Аргининянтарная ацидурияЛиаза аргининянтарной кислоты

ГипераргининемияАргиназа

ГиперлизинемияЛизин-НАД-оксидоредуктаза

3. ГалактоземияГалактозо-1-фосфатуридил-трансфераза

Ферментопатии гипоэнергетического типа

Лактат-ацидозПируваткарбоксилаза, пируватдетдрогеназа, ферменты

дыхательной цепи

Недостаточность сульфитоксидазыСульфитоксидаза

Пероксисомная патология (синдром Целльвегера,

адренолейкодистрофия)Дигидрооксиацетон-фосфат-ацилтрансфераза, оксидазы

жирных кислот с длинной углеродной цепью

Дефицит карнитинаФерменты транспорта карнитина,

пальмитоил-карнитин-трансфераза

Патология дыхательной цепиФерменты митохондриальных комплексов

Ферментопатии , проявляющиеся гипогликемией

Гликогеновая болезнь, тип IГлюкозо-6-фосфатаза

Гликогеновая болезнь, тип IIIАмило-1,6-гликозидаза

Непереносимость фруктозыФруктозо-1,6-бифосфатальдолаза

ГалактоземияУДФ-галактозотрансфераза

ТирозинемияФормил-ацето-ацетаза

Энцефалопатии гипоэнергетического типа обусловлены либо истощением запасов энергетических субстратов, либо невозможностью их использования организмом вследствие ферментативного блока. Это наблюдается при Ф. глюконеогенеза, гликолиза, окисления жирных кислот, недостаточности митохондриальных дегидрогеназ, когда развивается такая же клиническая симптоматики, как и при токсических энцефалопатиях (рвота, сонливость, кома), но с выраженной мышечной гипотонией, гипорефлексией, кардиомиопатией, сосудистой недостаточностью и коллапсом, внезапной смертью.

Как правило, Ф. наследуются по аутосомно-рецессивному типу (за исключением отдельных форм подагры, синдрома Леша — Найхана, гемолитичсской анемии, обусловленной дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогсназы, мукополисахаридоза типа Гунтера, наследуемых в сцеплении с полом). Это не позволяет получить необходимых сведений из анализа родословных больных по двум причинам: родители и их родственники, как правило, не имеют признаков болезни. ограниченное число детей в современных семьях не позволяет выявить случаев аналогичных заболеваний у сибсов. Более надежная доклиническая диагностика осуществляется с помощью скрининг-тестов, что позволяет осуществлять меры превентивной терапии (диета, витамины) до развития тяжелых проявлений при таких заболеваниях, как фенилкетонурия, лейциноз, гистидинемия, тирозиноз, галактоземия, адреногенитальный синдром.

Разработаны методы дородовой диагностики наследственных Ф. (антенатальная диагностика), которая основана на определении активности ферментов в клетках хориона или амниотической жидкости, полученной при амниоцентезе на 16-й неделе беременности. Для диагностики используются также геноспецифические зонды (клонированные молекулы ДНК или синтезированные последовательности нуклеотидов, соответствующие структуре гена) или непрямые методы, если структура гена соответствующего фермента не установлена, — исследования полиморфизма длин рестриктов (фрагментов) ДНК, предположительно включающих этот ген, или пограничных с ним участков (фланкирующие последовательности). Прямые методы генно-инженерной диагностики уже разработаны для таких ферментопатий, как септический гранулематоз, синдром Леша — Найхана, недостаточность орнитин-транскарбамилазы, сцепленный с полом ихтиоз, семейная гиперхолестеринемия. Непрямые методы используются для диагностики фенилкетонурии, адренолейкодистрофии, адреногенитального синдрома. Методы генно-инженерной диагностики Ф. охватывают все более широкий перечень заболеваний и в ближайшем будущем займут ведущее место, хотя и не исключают необходимость исследования активности ферментов биохимическими приемами.

Ведущее значение в лечении наследственных Ф. имеет диетотерапия, в основу которой положен принцип исключения из питания предшественников токсических продуктов, образующихся в результате метаболического блока. Предложено множество продуктов лечебного питания, назначаемых сразу же после выявления Ф., включая переход на безмолочное питание. Диетотерапия позволяет сохранить нормальный фенотип, т.е. обеспечить удовлетворительное нервно-психическое и физическое развитие ребенка. При Ф. эндокринной системы удается добиться моделирования нормативного фенотипа путем назначения соответствующих гормональных препаратов. Некоторые Ф. поддаются лечению высокими дозами витаминов (пиридоксина — при синдроме Комровера — Кнаппа, при цистатионинурии, гомоцистинурии. витамина D — при фосфат-диабете, биотина — при карбоксилазной недостаточности и др.). Терапия Ф. путем введения очищенных ферментов обычно безуспешна вследствие иммунологических реакций организма на чужеродные белки, вводимые парентерально. Некоторый эффект получен от парентерального введения очищенных плацентарных ферментов (церамид-тригексозидазы при болезни Фабри, глюкоцереброзидазы при болезни Гоше) при нетяжелых формах патологии.

Альтернативой служат введение здоровых клеток, пересадка костного мозга, трансплантация органов. Применение подсадок фибробластов под кожу при мукополисахаридозе II приводило к снижению экскреции мукополисахаридов, но не влияло на клинические проявления болезни: патологический фенотип был уже сформирован. Переливания эритроцитарной массы восстанавливают активность аденозиндезаминазы при тяжелом иммунодефиците, связанном с дефицитом данного фермента. Пересадка почки при болезни Фабри обеспечивает клиническое и биохимическое улучшение. Продолжаются попытки усовершенствования методов ферментотерапии. Чтобы защитить ферменты от инактивации, предложено заключать их в липосомы и в таком виде вводить больным. Липосомы, поступающие в кровоток, захватываются печенью и селезенкой, поэтому введение ферментов в липосомах обосновано при болезнях накопления. Липосомы не проникают через гематоэнцефалический барьер, поэтому такой путь введения ферментов не эффективен при поражении мозга.

Ведутся разработки в области генной терапии Ф. Нуклеотидные последовательности, соответствующие мутантному гену фермента, вводятся с помощью вектора (ретровирус) в геном культуры клеток больного (лейкоциты, фибробласты), и после этого производится их реимплантация этому больному. Предложены, в частности, методы пересадки синтезированных аденозиндсаминазы, супероксиддисмутазы.

Приобретенные ферментопатии могут быть следствием токсического воздействия ксенобиотиков и мутагенов внешней среды, они ответственны за многообразные проявления так называемые экопатологии человека. Токсическое действие на многие ферменты оказывают тяжелые металлы (свинец, ртуть и др.), широко распространенные во внешней среде. Свинец вызывает стойкое угнетение фермента аминолевулинатдегидразы, участвующей в синтезе порфобилиногена и гемма, что проявляется развитием анемии у детей городов (источник свинца — выхлопные газы автотранспорта). Соединения ртути подавляют активность ферментов дыхания тканевого, связывая SH-группировки молекул. В результате интоксикации развивается токсическая энцефалопатия («странная» болезнь Минаматы). Свободные радикалы кислорода, перекиси, озон, образующиеся при фотохимическом смоге в городах, повреждают фермент аденозиндезаминазу лимфоцитов: в результате у детей формируются признаки вторичной иммунной недостаточности. Мутагенные и генотоксические факторы, в т.ч. ионизирующее излучение в окружающей среде, вызывают соматические мутации гена гипоксантин-гаунин-фосфорибозил-трансферазы. Наследственная патология данного фермента крайне редка (синдром Леша — Найхана), тогда как приобретенная встречается часто. Однако последняя проявляется не в нервно-психических расстройствах, как при синдроме Леша — Найхана, а в повышении концентрации мочевой кислоты в крови и моче, развитии иммунодефицита, а также риском злокачественных опухолевых заболеваний. Фосфорорганические пестициды (хлорофос, метафос и др.) избирательно повреждают ацетилхолинэстеразу, что может приводить к мышечной слабости, нейровегетативной дистонии. Действие полициклических углеводородов, образующихся при сгорании твердого и жидкого топлива (бензпирены, бензантрацены и др.) реализуется через систему монооксигеназ (цитохромоксидаз) и проявляется как парциальный иммунодефицит и склонность клеток к злокачественному росту.

В последние годы стали известны нормальные вариации активности ферментов, участвующих в инактивации токсических продуктов как экзогенных, так и образующихся в процессе обмена веществ. Эти вариации наследуются в соответствии с законами Менделя и определяют существование в популяции фенотипов быстрых и медленных инактиваторов. Они установлены для таких ферментов, как арилуглеводород-гидроксилаза (скорость окисления полициклических углеводородов), параоксоназа (гидролиз фосфоорганических пестицидов), семейство цитохром Р-450-оксидаз (чувствительность организма к действию многих лекарственных препаратов), N-ацетилтрансфераза (ацетилирование некоторых ксенобиотиков), трансфераза глюкуроновой кислоты (гликозилирование эндогенных и экзогенных соединений) и ряда др. Такие генетически детерминированные варианты ферментативной активности изучают экогенетика и фармакогенетика человека.

Ферментопатии могут быть обусловлены витаминной недостаточностью, т.к. витамины выполняют функции кофакторов многих ферментов. При этом низкая активность ферментов определяется как дефицитом витаминов, так и нарушением их связывания апоферментом с белковой молекулой фермента. Ф., как следствие гиповитаминозов, представлены в табл. 2.Таблица 2 Ферментопатии как следствие гиповитаминозов

Витамин-кофакторФерментыПроявления дефицита

НикотинамидНикотиновые дегидрогеназы (НАД- и НАДФ-дегидрогеназы)Пеллагра,

аллергические желудочно-кишечные проявления (диарея)

Фолиевая кислотаФерменты переноса одноуглеродных фрагментовПоражение

кроветворной ткани (анемии, лейкопении), слизистой оболочки кишечника.

тератогенный эффект в тканях с интенсивным синтезом ДНК

БиоптинСинтетаза голокарбоксилазы, нарушение связывания с транспортным

белкомНеонатальный тип. поражение кожи, алопеция, болезнь Лейнера, анемия,

возможна атаксия

Тиамин (витамин В1)Дегидрогеназы кетокислот (пируватдегидрогеназа,

транскетолаза и др.)Бери-бери, нервно-мышечные нарушения, потеря массы

тела, ахлоргидрия, сердечная недостаточность

Рибофлавин (витамин В2)Флавиновые дегидрогеназы (ФАД-дегидрогеназы)Хейлит,

себорейный дерматит, глоссит, конъюнктивит

Пиридоксин (витамин В6)Трансаминазы и другие пиридоксальзависимые

ферментыЗадержка роста, хейлит, себорейный дерматит, раздражительность или

депрессия, оксалурия

Цианокобаламин (витамин В12)Метилмалонилмутаза,

метионинсинтетазаГиперхромная макроцитарная анемия, ахлоргидрия,

полиневриты

Витамин КГамма-карбоксилаза глютаминовой кислотыГеморрагический диатез у

новорожденных, кровоточивость у детей и взрослых

Ферментопатии у детей формируются также при белковом голодании, когда возникают глубокие нарушения анаболических процессов или всасывания белковых соединений (аминокислот) из кишечника у больных с хроническим расстройством пищеварения, инфекционной патологией желудочно-кишечного тракта. Причиной Ф. может быть дефицит биомикроэлементов. Более 180 ферментов человеческого организма представляют собой металлопротеины, т.е. имеют в составе молекулы ионы металлов. Медь входит в состав церулоплазмина (медь-оксидазы), лизилоксидазы, тирозиназы, цитохромоксидазы и др. ферментов. Цинк — важнейший элемент угольной ангидразы, лактатдегидрогеназы, щелочной фосфатазы, альдолазы, полимераз нуклеиновых кислот. Многие ферменты имеют в составе молекулы марганец, магний, молибден, кобальт, селен. Дефицит биомикроэлементов может быть обусловлен геохимическими особенностями среды обитания, но чаще связан с нарушениями всасывания или транспорта металлов. Это выявлено при таких Ф., как дефицит церулоплазмина (болезнь Менкеса), молибденового кофактора при недостаточности сульдент-оксида. Ф., в основе которых лежат белковое голодание, гиповитаминозы, дефицит биомикроэлементов, названы алиментарными, поэтому решающее значение в их лечении имеют методы диетической коррекции.

Наибольшую проблему представляют наследственные Ф., сведения о которых представлены в табл. 3.Таблица 3Наследственные ферментопатии

Синдром и частота его встречаемостиДефектный ферментВозраст к началу

заболеванияОсновные клинические проявленияЛабораторная диагностикаЛечение,

прогноз, профилактика

123456

Ферментопатии синтеза мочевины

Цитруллинемия. Встречается редко (частота не установлена)Синтетаза

аргининянтарной кислотыПериод новорожденности и первые месяцы жизниТремор

конечностей, рвота, судороги, гиперрефлексия, мышечная гипотония,

коматозные состояния, задержка нервно-психического развития, остеопороз,

увеличение печени. Существуют легкие формыВыявление цитруллина и аммиака в

крови и моче. Диагноз подтверждается определением активности фермента в

биоптате печени или в культуре фибробластовОграничение белка в диете и

применение смеси эссенциальных аминокислот

Аргининянтарная ацидурия. Частота 1: 60 000Лиаза аргининянтарной

кислотыРанние формы — период новорожденности. поздние — 1—2-й годы

жизниРанние формы сходны с цитруллинемией. Поздние формы: неврологическая

симптоматика, задержка умственного развития, ломкие волосыВыявление

повышения уровня аргининянтарной кислоты, аммиака в крови и моче.

Определение фермента в биоптате печени и эритроцитахОграничение белка в

диете и применение эссенциальных аминокислот

Гипераргининемия. Встречается редко (частота не

установлена)АргиназаНеврологические отклонения с первых дней жизни, полная

картина — к 4—5-му годам жизниФебрильные судороги, гиперрефлексия,

спастическая диплегия, атаксия, гепатомегалия, задержка умственного

развитияПовышение содержания аргинина в крови, определение аргиназы в

биоптатах печени и эритроцитахТо же

Карбоксилазная недостаточность (множественный дефект в системе

карбоксилаз)БиотинидазаНеонатальная и поздняя формыАцидоз, судороги,

алопеция, кератоконъюнктивит, периоральные эрозии, задержка

нервно-психического развития, сыпи, глухота, миопия, иммунная

недостаточностьНизкая активность биотинидазы кровиБиотин

Аномалии обмена аминокислот, содержащих серу

Гомоцистинурия. Частота 1: 36 000Цистатионин-b-синтетаза1—2-й год

жизниУскорение роста скелета в длину, остеопороз, кифосколиоз, походка

Чаплина, снижение темпов нервно-психического развития, эктопия хрусталика,

судороги (у 10—15% больных), склонность к тромбоэмболииПовышенная

экскреция гомоцистина с мочой, повышение гомоцистина и метионина в плазме

крови, снижение активности фермента в биоптате печениЦианокобаламин,

пиридоксин, фолиевая кислота

Цистатионинурия. Частота 1: 18 000Цистатиониназа1—2-й год жизниЗадержка

нервно-психического развитияНизкая активность ферментов в биоптатах печени

и лейкоцитах. цистатионин в крови и мочеПиридоксин (эффективен у части

больных)

Аномалии обмена тирозина, гистидина

Тирозиноз (тирозинемия) тип IФурамил-ацетоацетаза (накопление

сукцинил-ацетоацетата, сукцинил-ацетона)Период

новорожденностиГепаторенальный синдром. Общее возбуждение, сомнолентность,

кровоточивость, гипогликемия, желтуха, развитие цирроза печени,

рахитоподобное поражение костной системы (синдром Фанкони). Отставание в

физическом и (в меньшей степени) в нервно-психическом развитииОпределение

тирозина в крови и моче. Исследование активности фермента в биоптатах

печени. Определение сукцинил-ацетона в кровиДиета с низким содержанием

фенилаланина и тирозина смеси аминокислот

тип IIТирозин-аминотрансферазаПроявляется в раннем возрастеЗадержка

умственного и физического развития, изъязвления роговицы, кератоз ладоней

и стоп. Вторичная порфирияТо же с определением активности соответствующих

ферментовТо же

тип IIIОксидаза 4-гидроксинил-пировиноградной кислотыТо жеТо жеТо

жеВозможен пренатальный диагноз (определение сукцинил ацетона в

амниотической жидкости) или активности ферментов

Гистидинемия. Частота 1:10 000 — 1:45 000Гистидаза (накопление

имидазолкарбоновых кислот)1 год — 5 лет (возможен скрининг

новорожденных)Снижение интеллекта (у 50% детей). иногда гидроцефалия,

изменение мышечного тонуса. Клиническая симптоматика может

отсутствоватьОпределение гистидина в крови и моче, активность гистидазы в

роговом слое кожи, биоптате печениДиета с ограничением гистидина

Аномалии обмена аминокислот с разветвленной углеродной цепью (лейцин,

изолейцин, валин)

Лейциноз (моча с запахом кленового сиропа). Частота 1:120

000Декарбоксилаза аминокислотПериод новорожденностиРвота, летаргия,

судороги, неврологические симптомы, гипорефлексия, нистагм, задержка

психомоторного развития, специфический запах мочи. Существуют легкие формы

(только задержка нервно-психического развития)Повышение уровня лейцина,

изолейцина, валина, кетокислот в крови и мочеОграничение белка в питании.

Смеси эссенциальных аминокислот. Тиамин

Изовалериановая ацидурия (синдром с запахом «потных ног»)Дегидрогеназа

изовалериановой кислотыПериод новорожденностиРвота, ацидоз, судороги,

гиперрефлексия, атаксия, лейкопения: специфический запах, исходящий от

больных. умеренное отставание в нервно-психическом развитииПовышение

уровня изовалериановой кислоты (метаболит лейцина) в крови и мочеОбщие

принципы лечения такие же, как при лечении лейциноза

Сфинголипидозы

Липогранулематоз ФарбераНедостаточность церамидазы

(ацил-сфингозиндеацилаза)Первые месяцы жизниНизкий голос, стридор,

отечность суставов, подкожные узелки, задержка психомоторного развития,

увеличение размеров печени, лимфатических узлов, пигментные пятна на коже,

субфебрилитет. При поздних формах — подкожные гранулемыПенистые лимфоциты

и клетки в тканях, цитоплазматические включения. Повышенное содержание

церамида в биоптатах кожи, лимфатических узлов, низкая активность

церамидазыЛечение, профилактика не разработаны. Многие больные погибают в

первые годы жизни

Болезнь Ниманна — Пика. Частота не установлена

Острая младенческая форма (тип А)Недостаточность сфингомиелиназыПервые

месяцы жизниРвота, потеря массы тела, мышечная гипотония, гипорефлексия,

нарушение нервно-психичекого и физического развития, повторные пневмонии,

гепато- и спленомегалия, вишнево-красные пятна на глазном днеПенистые

клетки в тканях (костный мозг, мононуклеары, альвеолярный эпителий).

Повышенное содержание сфингомиелина в биоптатах печени, костного

мозгаЭффективного лечения нет. Прогноз неблагоприятный, дети рано погибают

Хроническая висцеральная форма (тип В)То жеНормальное развитие в первые

годы жизниГепато- и спленомегалия без вовлечения ц.н.с.Пенистые клетки в

тканях (костный мозг, мононуклеары), альвеолярный эпителий. Низкая

активность сфингомиелиназы в фибробластах кожиПрогноз неблагоприятный, но

летальный исход наступает в подростковом возрасте

Маннозидозa-МаннозилазаРанний возраст (1—3 года)Вначале частые острые

респираторные вирусные заболевания. отиты: задержка развития, нарушение

речи. аномалии поведения. атаксия, глухота, грубые черты лица, дизостозы,

помутнение хрусталика, роговицы, миопия, гепато- и спленомегалия

a-Маннозидаза лейкоцитовВозможность пренатальной диагностики

Муколипидозы

GM-гангиозидоз

Тип I (детский)Кислая b-галактозидазаВскоре после рожденияЗадержка

физического, а позднее нервно-психического развития, судороги, гепато- и

спленомегалия, мышечная гипотония, грубые черты лица, макроглоссия,

кифосколиоз, затем децеребрационная ригидность, вишнево-красное пятно на

глазном днеОбнаружение вакуолей в фибробластах, «вишневой косточки» на

сетчатке, выделение олигосахаридов с мочой, низкая активность фермента в

лейкоцитахЛетальный исход от пневмонии в возрасте до 2 лет

Тип II (ювенильный)То же1 годАтаксия, задержка физического развития,

потери координации движения, прогрессирование нервно-психических

проявлений: спастическая ди- и тетраплегия, судороги, страбизм, нистагм.

СлепотаТо же (но «вишневая косточка» на сетчатке отсутствует)Прогноз

неблагоприятный. но летальный исход наступает позднее

Тип III (взрослый)То жеТо жеПрогрессирующая спастическая ди- и

тетраплегия, атаксия, медленное прогрессирование интеллектуальных

нарушенийТожеПрогноз неблагоприятный



I-клеточная болезнь, болезни клеток с включениями (инклюзионно-клеточная

болезнь), псевдо-Гурлер синдром, GM2-ганглиозидозМножественная

недостаточность лизосомных гидролазС периода новорожденностиЗадержка

роста, грубые черты лица, макроглоссия, кифоз, большой живот, грыжи,

тугоподвижность суставов (сходство с синдромом Гурлер), глубокое

отставание в нервно-психическом развитии. систолический шум в сердце,

размеры печени и селезенки не увеличеныОбнаружение клеток с вакуолями в

тканях, отсутствие изменений в спектре мукополисахаридов мочиЛетальный

исход от сердечно-легочной недостаточности в возрасте до 4 лет

Болезнь Тея — Сакса, GM2-ганглиозидоз, тип I. амавротическая

идиотияN-ацетил-гексозаминидаза А3—6 мес. жизниКукольное лицо, задержка

физического и нервно-психического развития, судороги, вишнево-красные

пятна на глазном дне, слепота, глухота.

Олигосахариды в мочеОпределение активности фермента в кровиДети погибают в

возрасте 2—6 лет. Возможна пренатальная диагностика

Болезнь Сандхоффа. GM2-ганглиозидоз, тип II. Встречается реже, чем болезнь

Тея — СаксаN-ацетил-гексозаминидазы А и ВРанний возрастКлинически сходна с

болезнью Тея — СаксаТо жеПрогноз такой же, как при болезни Тея — Сакса

Болезнь Гоше (глюкоцереброзид липидоз).

Детская острая прогрессирующая форма нейропатическаяКислая

b-глюкозидаза6-й месяц жизниРигидность затылочных мышц, мышечная

гипертензия, страбизм, стридор, судороги, апатия, гепато- и спленомегалия,

пневмонииПенистые клетки Гоше в лимфатических узлах, печени, селезенке,

других органах. в клетках мочевого осадка. Определение b-глюкозидазы в

лейкоцитах. Определение цереброзидов в фибробластах и клетках мочиМетоды

лечения не разработаны. Частичная спленэктомия. Летальный исход на

1 -м году жизни

То же, ювенильная подострая формаТо же1—2-й годы жизниГепато- и

спленомегалия, лихорадка, абдоминальные колики, гипертония мышц,

гиперрефлексия, хореоатетоидные движения, анемия, тромбоцитопенияТо

жеПрогноз неблагоприятный

То же, хроническая висцеральная форма взрослого типаТо жеПроявляется у

взрослыхБоли в костях, деформации, некрозы, переломы, увеличение размеров

селезенки и печени, анемия. Коричневая пигментация кожиТо жеПрогноз

неблагоприятный

Болезнь Краббе (глобоидно-клеточная

лейкодистрофия)Галакто-цереброзид-b-галактозидазаПервые недели и месяцы

жизни, иногда в воззасте 2—5 летПовышение нервно-мышечной возбудимости,

лихорадочные кризы, рвота, нарушение нервнопсихического развития,

опистотонус, судороги, гидроцефалия, атрофия зрительных нервов, слепота,

глухота, децеребрационная ригидностьОпределение фермента в лейкоцитах,

биоптатах печени, фибробластах. глобоидные клетки в ц.н.с. (гистиоциты с

аккумулированным галактозилцерамидом)Методы лечения не разработаны.

Прогноз неблагоприятный. Возможна пренатальная диагностика (определение

активности фермента в ворсинах хориона)

Метахроматическая лейкодастрофия. Частота 1:40 000Арилсульфатаза А

(галактозил-3-сульфатцерамидсульфатаза)9 мес. — 2 годаПовышенная

нервно-мышечная возбудимость, нарушение нервно-психического развития,

атаксии, некоординированные движения, мышечная гипотония или спастическая

параплегия ног. Серая депигментация пятна зрительного нерва.

прогрессирование болезниОпределение активности изоферментов арилсульфатазы

А, В, С в фибробластах, лейкоцитах. метахроматические включения в клетки

биоптатов, а также в клетках мочевого осадка. Накопление

галактозил-3-сульфатцерамида в тканяхМетоды лечения и профилактики не

разработаны

Поздняя формаТо же5—10 летАномалии поведения, нарушение зрения, медленная

регрессия нервно-психического развития, психические отклонения, сходные с

шизофрениейТо жеТо же

Болезнь Фабри (церамид-тригексозидоз, гликосфинголипидоз, диффузная

ангиокератома). Частота 1: 40 000Церамид-тригексозидаза5—15 летПоражение

кожи, темно-красные телеангиэктазии, ангиокератома, боли в конечностях,

аневризмы, тромбозы в сетчатке глаз, поражение почек с развитием

хронической почечной недостаточности, сердечная недостаточность, иногда

церебральные симптомы, головные боли, судороги, гемиплегия,

афазияНедостаточность фермента определяется в плазме крови, моче.

Выявление мутации с помощью ДНК-зонда. Повышенное содержание ди- и

тригексозилцерамидов в плазме крови и мочеМетоды лечения отсутствуют.

Разработаны методы пренатальной диагностики

Лизосомные ферментопатии (гликопротеинозы)

Сиалидоз тип IНейраминидаза8—12 летМиоклонус, боли в конечностях,

полиневропатия, вишнево-красные пятна на глазном днеОлигосахариды,

сиаловая кислота в моче. Определение активности нейраминидазы в культуре

фибробластовЛечение не разработано. Прогноз плохой

Тип IIТо жеНоворожденные — 4-й год жизниТо жеТо жеТо же — летальный исход

в возрасте 4—5 лет

Фукозидоз тип Ia-Фукозидаза печени, лейкоцитов плазмыГрудной возраст (5—8

мес.)Мышечная гипотония, сменяющаяся гипертонусом, задержка развития,

переходящая в глубокое отставание (деменция), грубые черты лица, кифоз (не

всегда), увеличение размеров печени, селезенки, частые респираторные

инфекцииВакуолизированные лимфоциты в крови. Льюис-антиген в эритроцитах.

Повышение содержания натрия и хлора в поте. олигосахариды мочиВозможно

исследование альфа-фукозидазы в клетках амниотической жидкости для

пренатальной диагностики

Тип IIТо жеРанний возраст (1—2 года)Нарушение походки, атаксия, задержка

нервно-психического развития, гипотония мышц или гипертонус,

телеангиэктазии на коже, увеличение печени и селезенки, кифосколиоз,

повторные вирусные инфекцииТо же, но содержание натрия и хлора в потовой

жидкости в пределах нормыТо же

Ферментопатия обмена соединительной ткани

ГиперлизинемияЛизин-кето-глютаратредуктаза2-й год жизни и старшеЗадержка

нервно-психического и физического развития, костные аномалииОпределение

содержания лизина в плазме, фермента в биоптатах печениОграничение белка

(лизина) в диете

Синдром Элерса — Данлоса (около 14 подтипов). Наследование

аутосомно-рецессивное, аутосомно-доминантное, сцепленное с

поломЛизил-гидро-ксилазаВскоре после рожденияЗадержка физического и

нервно-психического развития, чрезмерная растяжимость суставов, кожи,

грыжи, кифосколиоз, плохое заживание ран, варикозные расширения вен,

пролапс митрального клапана, иногда — прогерия. Марфаноподобный

синдромОпределение содержания гидроксилизина в биоптатах кожи, активность

лизил-гидроксилазы в фибробластахАскорбиновая кислота (большие дозы)

Другие аномалии обмена, связанные с ферментопатиями

Синдром Леша— Найхана (наследование рецессивное, сцепленное с полом).

Описано более 100 больныхГипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазаПервые

месяцы жизниРвота, гипотония мышц, задержка психомоторного развития.

Позднее гиперрефлексия, гипертонус мышц, опистотонус, самоповреждения,

нефропатия, анемияПовышение содержания мочевой кислоты в крови и моче.

Определение активности фермента в эритроцитах, биоптатах

печениАллопуринол, щелочные минеральные воды Разработан метод пренатальной

диагностики.

Острая перемежающаяся порфирия. Частота 1:50 000Синтетаза уропорфириногена

(порфобилиноген-деаминаза)Подростковый возрастПриступы болей в животе,

запоры, задержка мочеотделения. Судороги, психотические состояния,

парестезии, артериальная гипертензияОпределение амино-левулиновой кислоты

в крови, порфобилиногена в мочеДиета, обогащенная углеводами, психотропные

препараты

Лейкоцитарные ферментопатии

Тяжелая комбинированная иммунологическая недостаточностьАденозиндезаминаза

лимфоцитов3—6 мес. жизниЗадержка развития, лимфопения, гнойничковые

заболевания кожи, гнойные отиты, септический процесс, грибковый сепсис,

рахитоподобные изменения костейИсследование общего числа лимфоцитов, их

субпопуляций. Определение активности ферментов в эритроцитахАнтибиотики,

переливание крови. разрабатывают методы генной терапии

То жеПурин-нуклеотид-фосфорилаза лимфоцитовТо жеСиндром иммунодефицита,

Т-клеточная недостаточность. Рецидивирующие микробно-воспалительные

заболевания легких, кожи, хронические вирусные инфекцииТо жеТо же

Хроническая гранулематозная болезнь. Описано наследование, сцепленное с

полом. Частота не установленаОксидаза НАД- и НАДФ-фагоцитовРанний

возрастРецидивирующие гнойные процессы и образование множественных

гранулем в легких, печени и др. органах, остеомиелиты, гепато- и

спленомегалия. Перикардиты. септический процессВыявление нейтрофильного

лейкоцитоза. Исследование дыхательного «взрыва» фагоцитов, NBT-тест,

фагоцитарные функцииАнтибиотики. Прогноз неблагоприятный

Дефицит миелопероксидазы. Частота 1: 2000МиелопероксидазаТо жеПовторные

микробно-воспалительные заболевания легких, грибковые инфекцииОпределение

фагоцитарных функций, миелопероксидазыПрогноз более благоприятный, чем при

хронической гранулематозной болезни

Библиогр.: Вельтищев Ю.Е. и др. Обмен веществ у детей, М., 1983. Врожденные и приобретенные энзимопатии, под ред. Т. Ташева, пер. с болг., М., 1980. Детские болезни, под ред. А.Ф. Тура и др., с. 564, М., 1985. Руководство по педиатрии, под ред. Р.Е. Бермака и В.К. Вогана, пер. с англ., т. 6, М., 1989.